생명공학부 조동형 교수팀이 세포 내 손상된 퍼옥시좀(peroxisome)을 선택적으로 제거하는 새로운 조절 메커니즘을 규명했다.

퍼옥시좀은 지방산 대사와 활성산소 조절에 핵심적인 소기관으로, 기능 이상 시 희귀 난치성 대사질환으로 이어질 수 있다. 퍼옥시좀 형성장애의 대표적인 원인으로 PEX1 단백질이 소실됨에 따라 퍼옥시좀이 급격히 줄어드는 현상은 알려져 있었지만, 그 원인에 대한 분자적 기전은 정확히 밝혀지지 않았다.

이번 연구에서 조 교수팀은 손상된 퍼옥시좀을 선택적으로 분해하는 ‘펙소파지(pexophagy)’가 ‘TBK1–MARCHF7–PXMP4–NBR1’로 이어지는 신호 축(axis)에 의해 조절된다는 사실을 세계 최초로 밝혔다.

조 교수팀은 퍼옥시좀의 PEX1 단백질이 소실되면 세포 내 활성산소(ROS)가 증가하고, 이를 감지하는 신호 조절 단백질 TBK1이 가장 먼저 활성화된다고 밝혔다. 활성화된 TBK1은 이어 유비퀴틴 접합 효소 MARCHF7을 인산화해 작동시키고, MARCHF7은 손상된 퍼옥시좀 표면 단백질(PXMP4)에 세포가 제거할 대상을 표시하는 ‘유비퀴틴 표식’을 부착한다. 이 표식을 수용체 단백질 NBR1이 인식하면서 최종적으로 손상된 퍼옥시좀이 제거되는 ‘펙소파지’ 과정이 진행된다고 설명했다.

조동형 교수는 “기존 연구가 퍼옥시좀이 어떻게 만들어지는지에 집중돼 있었다면, 이번 연구는 손상된 퍼옥시좀이 어떻게 제거되는지를 분자수준에서 상세히 밝힌 점에서 큰 의미가 있다. 퍼옥시좀 형성장애와 같은 희귀 난치성 질환의 원인 규명과 치료 전략 개발에도 도움이 될 것”이라고 말했다.

이번 연구의 교신저자는 조동형 교수 및 ㈜오가시스 소속 조두신 박사, 제1저자는 대학원 생명과학부 김용환 학생(석박사통합과정)이며, 한국연구재단의 중견연구지원사업, 산업통상자원부의 산업혁신기반구축사업, 식품의약품안전처의 연구개발사업 지원을 받았다. 연구 결과는 국제학술지 ‘오토파지(Autophagy, IF 14.3)’ 11월 27일자 온라인판에 게재됐다.

*Title of original paper: Regulation of pexophagy by a novel TBK1–MARCHF7–PXMP4–NBR1 Axis in PEX1-depleted HeLa cells

*Abstract
Peroxisomes are essential for lipid metabolism and redox balance, with pexophagy playing a critical role in maintaining cellular homeostasis. However, the regulatory mechanisms of pexophagy remain unclear. Through functional screening, we identified MARCHF7 as a novel E3 ligase regulating pexophagy. MARCHF7 depletion impaired pexophagic flux under PEX1 knockdown conditions. MARCHF7 binds to PXMP4 and promotes its ubiquitination at lysine 20 in PEX1-deficient cells. Depletion of PXMP4 impairs pexophagy, and reconstitution with the PXMP4 lysine 20 ubiquitination-defective mutant failed to rescue pexophagy. PEX1 depletion also induces TBK1 phosphorylation at serine 172, activating TBK1, which subsequently phosphorylates MARCHF7. This activation is driven by ROS accumulation, which reduces PXMP4 ubiquitination and prevents peroxisome loss. Furthermore, downregulation of MARCHF7 or PXMP4 impairs NBR1 recruitment to peroxisomes, suggesting that ubiquitinated PXMP4 acts as a recognition signal for NBR1. Collectively, our findings establish the TBK1-MARCHF7-PXMP4-NBR1 axis as a key regulatory pathway for pexophagy in response to PEX1 depletion.

*Journal: Autophagy
*Ｗeb Link: https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2593585