USP2 단백질 억제로 퍼록시좀의 과도한 제거 줄여 지질대사 이상 및 모델 동물의 질환 관련 지표 개선

경북대 생명공학부 조동형 교수팀은 ㈜오가시스, 한국생명공학연구원과의 공동연구를 통해 희귀 유전질환인 퍼록시좀 생합성 장애(PBD) 질환의 새로운 치료 표적을 제시했다. ‘USP2’ 단백질을 억제하면 세포소기관인 퍼록시좀이 과도하게 제거되는 현상을 줄일 수 있음을 확인해 관련 난치병 치료제 개발에 새로운 가능성을 열었다.

퍼록시좀은 매우 긴 사슬 지방산의 분해와 활성산소 조절 등을 담당하는 세포소기관이다. 젤웨거 스펙트럼 질환(ZSD)은 퍼록시좀 형성과 기능에 이상이 생겨 발생하는 희귀 유전질환군으로, 퍼록시좀 생합성 장애(PBD)를 포함한다. ZSD의 대표적인 원인 유전자인 PEX1에 이상이 생기면 퍼록시좀 내부로 효소를 운반하는 과정에 문제가 생기고, 퍼록시좀을 선택적으로 분해하는 자가포식인 ‘펙소파지’도 과도하게 일어나 소기관의 소실을 가속할 수 있다.

연구팀은 질환 연관 PEX1 변이를 가진 환자 유래 세포에서 퍼록시좀을 회복시키는 물질을 탐색해 탈유비퀴틴 효소 단백질 USP2의 억제제인 ‘ML364’를 발굴했다. 이 물질을 처리하거나 USP2의 발현을 낮추자 감소했던 퍼록시좀의 수가 회복됐다. 특히 ML364 처리 후 퍼록시좀의 병리적 이상이 개선되는 것을 확인했다. 작용 기전으로 USP2를 억제하면 STUB1 단백질의 분해를 촉진해 퍼록시좀의 과도한 자가포식과 소실을 억제할 수 있다고 연구팀은 설명했다.

연구책임자인 조동형 교수는 “이번 연구는 젤웨거 스펙트럼 질환을 아우르는 퍼록시좀 생합성 장애에서 퍼록시좀 소기관을 보존하는 전략이 질환 관련 이상을 완화할 수 있음을 보여준다. 향후 ㈜오가시스와 함께 USP2를 표적으로 하는 치료제 개발을 진행할 계획이다.”라고 밝혔다.

이번 연구는 과학기술정보통신부, 한국연구재단 지원과 한국생명공학연구원 주요사업의 지원을 받아 수행됐다. 공동 제1저자는 경북대 김용환 박사 졸업생(현 미국 존스홉킨스의과대학 박사후연구원)과 ㈜오가시스 조두신 박사이며, 교신저자는 한국생명공학연구원 이규선 박사와 경북대 조동형 교수이다.

연구 결과는 국제학술지 ‘시그널 트랜스덕션 앤드 타깃티드 테라피(Signal Transduction and Targeted Therapy, IF 81.2)’ 9월 24일 온라인판에 게재됐다.

*Title of original paper: Inhibition of USP2 suppresses pathological pexophagy and rescues PEX1-deficient peroxisome biogenesis disorder

*Journal: Signal Transduction and Targeted Therapy
*Weblink: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02882-3